À Genève, on cherche des traitements neufs dans de vieux médicaments

Les mutations du gène GNAO1 touchent environ quatre cents personnes dans le monde. Elles provoquent des crises d'épilepsie, des retards de développement et des troubles moteurs, et aucun traitement n'est approuvé. Le gène code une protéine appelée Gαo, qui fonctionne comme un interrupteur moléculaire: elle s'active et se désactive pour éviter que les neurones soient trop ou trop peu actifs.

Le laboratoire de Vladimir Katanaev, à l'Université de Genève, étudiait cette protéine depuis près de vingt ans quand, en 2013, les premières mutations ont été identifiées. Les familles des enfants atteints ont cherché des spécialistes et sont arrivées jusqu'à lui. Avec environ 175'000 francs reçus de fondations et d'associations de patients, le groupe a compris comment les mutations pathogènes déplacent la position d'un acide aminé, la glutamine 205, bloquant le mécanisme censé éteindre le signal.

S'est alors posée la question la plus difficile. Développer une molécule nouvelle exige, selon les estimations, un à deux milliards de dollars, soit entre 800 millions et 1,6 milliard de francs, et dix ans ou davantage. «L'investissement nécessaire était trop important, compte tenu de la population extrêmement réduite de patients», explique Katanaev. Le laboratoire a donc changé de voie et cherché une réponse parmi les médicaments déjà approuvés.

Trois mille candidats, un qui marche

À l'aide d'une plateforme de criblage à haut débit, le groupe a passé en revue quelque trois mille médicaments autorisés aux États-Unis pour voir si l'un d'eux agissait sur la protéine Gαo. La réponse est venue du zinc: les sels de zinc, disponibles de longue date et approuvés en 1997 pour la maladie de Wilson, rétablissent partiellement l'activité de la protéine défectueuse. L'hypothèse a été vérifiée sur des mouches et des souris.

La thérapie étant déjà autorisée pour une autre pathologie, les essais chez l'humain ont démarré avec les médecins de l'Hôpital universitaire de Cologne. Le premier patient a été un enfant de trois ans: peu après le début du traitement, les crises d'épilepsie ont diminué et les mouvements saccadés ont presque disparu. Un an plus tard, son état est stable. Ce n'est pas une guérison, mais la qualité de vie de l'enfant et de sa famille a changé. Le groupe de Cologne teste désormais le zinc sur treize autres patients, dans un essai financé par une campagne de financement participatif de l'association allemande des patients GNAO1.

Ce cas illustre un problème plus large. Les maladies rares sont environ sept mille et seules six pour cent disposent d'un traitement approuvé, mais ensemble elles concernent quelque trois cents millions de personnes. Un rapport de la société d'analyse Evaluate estime que la part des médicaments en développement destinés à ces pathologies passera de trente pour cent en 2027 à vingt-deux pour cent en 2032, tandis que l'industrie se concentre sur des affections plus répandues.

Le repositionnement va plus vite parce que les données de sécurité existent déjà, et permet parfois de sauter les études de phase I. Un essai clinique reste toutefois nécessaire pour démontrer l'efficacité sur la nouvelle maladie et établir le dosage: les sels de zinc vendus comme compléments alimentaires, par exemple, ont des concentrations bien inférieures aux doses thérapeutiques. Les estimations courantes parlent d'environ 300 millions de dollars et de six à huit ans; Katanaev soutient que la méthode de son laboratoire permet de descendre à deux ou trois ans et à environ un million de dollars, essais cliniques compris.

Ce qui manque, c'est le cadre réglementaire. «Une voie réglementaire spécifique pour les médicaments repositionnés permettrait de simplifier et d'accélérer leur approbation, mais elle n'existe pas pour l'instant», observe Claudia Fuchs, d'EURORDIS Rare Diseases Europe. En 2022, Horizon Europe a investi environ 22 millions de francs sur cinq ans dans la plateforme REMEDi4ALL, mais l'essentiel des coûts reste à la charge des associations de patients. «On investit beaucoup dans les thérapies innovantes», résume Fuchs, «mais il n'y a pas d'incitations à trouver de nouveaux usages aux médicaments génériques».