In Genf sucht man neue Therapien in alten Medikamenten

Mutationen des Gens GNAO1 betreffen weltweit rund vierhundert Menschen. Sie verursachen epileptische Anfälle, Entwicklungsverzögerungen und motorische Störungen, und es gibt keine zugelassene Behandlung. Das Gen kodiert ein Protein namens Gαo, das wie ein molekularer Schalter wirkt: Es schaltet ein und aus, damit Neuronen weder zu aktiv noch zu wenig aktiv sind.

Das Labor von Vladimir Katanaev an der Universität Genf erforschte dieses Protein bereits seit fast zwanzig Jahren, als 2013 die ersten Mutationen identifiziert wurden. Die Familien betroffener Kinder suchten Fachleute und stiessen auf ihn. Mit rund 175'000 Franken von Stiftungen und Patientenorganisationen verstand die Gruppe, wie die krankmachenden Mutationen die Position einer Aminosäure, des Glutamins 205, verschieben und so den Mechanismus blockieren, der das Signal abschalten sollte.

Damit stellte sich die schwierigste Frage. Die Entwicklung eines neuen Wirkstoffs erfordert nach Schätzungen ein bis zwei Milliarden Dollar, also 800 Millionen bis 1,6 Milliarden Franken, und zehn Jahre oder mehr. «Die nötige Investition war zu gross angesichts der äusserst kleinen Patientengruppe», erklärt Katanaev. Das Labor schlug deshalb einen anderen Weg ein und suchte eine Antwort unter den bereits zugelassenen Arzneimitteln.

Dreitausend Kandidaten, einer wirkt

Mit einer Hochdurchsatz-Screeningplattform prüfte die Gruppe rund dreitausend in den Vereinigten Staaten zugelassene Medikamente daraufhin, ob eines auf das Protein Gαo wirkt. Die Antwort kam vom Zink: Zinksalze, seit Langem verfügbar und 1997 für die Wilson-Krankheit zugelassen, stellen die Aktivität des defekten Proteins teilweise wieder her. Die Hypothese wurde an Fliegen und Mäusen überprüft.

Da die Therapie für eine andere Krankheit bereits zugelassen war, begannen die Versuche am Menschen mit Ärztinnen und Ärzten des Universitätsspitals Köln. Erster Patient war ein dreijähriger Junge: Kurz nach Therapiebeginn gingen die epileptischen Anfälle zurück, und die ruckartigen Bewegungen verschwanden fast vollständig. Ein Jahr später ist sein Zustand stabil. Eine Heilung ist das nicht, aber die Lebensqualität des Kindes und der Familie hat sich verändert. Die Kölner Gruppe testet Zink nun bei dreizehn weiteren Patientinnen und Patienten, in einer Studie, die über Crowdfunding der deutschen GNAO1-Patientenvereinigung finanziert wird.

Der Fall veranschaulicht ein grösseres Problem. Es gibt rund siebentausend seltene Krankheiten, und nur sechs Prozent verfügen über eine zugelassene Behandlung; zusammen betreffen sie aber etwa dreihundert Millionen Menschen. Ein Bericht des Analysehauses Evaluate schätzt, dass der Anteil der für diese Krankheiten entwickelten Medikamente von dreissig Prozent im Jahr 2027 auf zweiundzwanzig Prozent im Jahr 2032 sinken wird, während sich die Industrie auf verbreitetere Leiden konzentriert.

Die Umnutzung geht schneller, weil die Sicherheitsdaten bereits vorliegen, und erlaubt in manchen Fällen, die Phase-I-Studien zu überspringen. Nötig bleibt jedoch eine klinische Prüfung, die die Wirksamkeit bei der neuen Krankheit belegt und die Dosierung festlegt: Als Nahrungsergänzung verkaufte Zinksalze etwa enthalten weit geringere Mengen als therapeutisch erforderlich. Gängige Schätzungen nennen rund 300 Millionen Dollar und sechs bis acht Jahre; Katanaev hält mit der Methode seines Labors zwei bis drei Jahre und rund eine Million Dollar für möglich, klinische Studien inbegriffen.

Was fehlt, ist der regulatorische Rahmen. «Ein eigener Zulassungsweg für umgenutzte Medikamente würde ihre Genehmigung vereinfachen und beschleunigen, doch es gibt ihn zurzeit nicht», hält Claudia Fuchs von EURORDIS Rare Diseases Europe fest. 2022 investierte Horizon Europe rund 22 Millionen Franken über fünf Jahre in die Plattform REMEDi4ALL, doch der Grossteil der Kosten bleibt bei den Patientenorganisationen. «Es wird viel in innovative Therapien investiert», fasst Fuchs zusammen, «aber es gibt keine Anreize, neue Anwendungen für Generika zu finden».