A Ginevra si cercano cure nuove dentro i farmaci vecchi

Le mutazioni del gene GNAO1 colpiscono circa quattrocento persone in tutto il mondo. Provocano crisi epilettiche, ritardi dello sviluppo e problemi motori, e non esiste alcun trattamento approvato. Il gene codifica una proteina chiamata Gαo, che funziona come un interruttore molecolare: si accende e si spegne per evitare che i neuroni siano troppo o troppo poco attivi.

Il laboratorio di Vladimir Katanaev, all'Università di Ginevra, studiava quella proteina da quasi vent'anni quando, nel 2013, furono identificate le prime mutazioni. Le famiglie dei bambini colpiti cercarono esperti e arrivarono a lui. Con circa 175'000 franchi ricevuti da fondazioni e associazioni di pazienti, il gruppo ha capito come le mutazioni patogene spostino la posizione di un amminoacido, la glutammina 205, bloccando il meccanismo che dovrebbe spegnere il segnale.

A quel punto si è aperta la domanda più difficile. Sviluppare una molecola nuova richiede secondo le stime da uno a due miliardi di dollari, fra gli 800 milioni e 1,6 miliardi di franchi, e dieci anni o più. «L'investimento necessario era troppo grande, considerata la popolazione estremamente ridotta di pazienti», spiega Katanaev. Il laboratorio ha quindi cambiato strada e ha cercato una risposta fra i medicinali già approvati.

Tremila candidati, uno che funziona

Usando una piattaforma di screening ad alto rendimento, il gruppo ha passato in rassegna circa tremila farmaci autorizzati negli Stati Uniti per vedere se qualcuno agisse sulla proteina Gαo. La risposta è arrivata dallo zinco: i sali di zinco, disponibili da tempo e approvati nel 1997 per la malattia di Wilson, ripristinano parzialmente l'attività della proteina difettosa. L'ipotesi è stata verificata su moscerini e topi.

Poiché la terapia era già autorizzata per un'altra patologia, i test sull'uomo sono partiti con i medici dell'Ospedale universitario di Colonia. Il primo paziente è stato un bambino di tre anni: poco dopo l'inizio della cura le crisi epilettiche sono diminuite e i movimenti a scatti sono quasi scomparsi. A un anno di distanza le condizioni sono stabili. Non è una guarigione, ma la qualità di vita del bambino e della famiglia è cambiata. Ora il gruppo di Colonia sta testando lo zinco su altri tredici pazienti, con una sperimentazione finanziata dal crowdfunding dell'associazione tedesca dei pazienti GNAO1.

Il caso illustra un problema più ampio. Le malattie rare sono circa settemila e solo il sei per cento dispone di un trattamento approvato, ma nel complesso interessano circa trecento milioni di persone. Un rapporto della società di analisi Evaluate stima che la quota di farmaci in sviluppo destinati a queste patologie scenderà dal trenta per cento nel 2027 al ventidue per cento nel 2032, mentre l'industria si concentra su condizioni più diffuse.

Il riposizionamento è più rapido perché i dati sulla sicurezza esistono già, e in alcuni casi permette di saltare gli studi di fase I. Resta però necessaria una sperimentazione clinica che ne dimostri l'efficacia sulla nuova malattia e stabilisca il dosaggio: i sali di zinco venduti come integratori, per esempio, hanno concentrazioni molto più basse di quelle terapeutiche. Le stime correnti parlano di circa 300 milioni di dollari e sei-otto anni; Katanaev sostiene che il metodo del suo laboratorio permetta di scendere a due o tre anni e a circa un milione di dollari, studi clinici compresi.

Manca invece il quadro normativo. «Un percorso regolatorio specifico per i farmaci riposizionati permetterebbe di semplificare e accelerare la loro approvazione, ma al momento non esiste», osserva Claudia Fuchs di EURORDIS Rare Diseases Europe. Nel 2022 Horizon Europe ha investito circa 22 milioni di franchi su cinque anni nella piattaforma REMEDi4ALL, ma il grosso dei costi resta a carico delle associazioni di pazienti. «Si investe molto nelle terapie innovative», riassume Fuchs, «ma non ci sono incentivi per trovare nuovi usi ai farmaci generici».